درمان سرطان پانکراس کشف شد

بر اساس یک مطالعه جدید توسط محققان Weill Cornell Medicine، یک سیستم غربالگری دارویی که با استفاده از بافت‌های رشد یافته در آزمایشگاه به نام ارگانوئیدها، سرطان‌ها را مدل‌سازی می‌کند، به کشف یک هدف امیدوارکننده برای درمان‌های آینده سرطان پانکراس کمک کرده است.

در این مطالعه که در 26 دسامبر در Cell Stem Cell منتشر شد، دانشمندان بیش از 6000 ترکیب را بر روی ارگانوئیدهای تومور لوزالمعده خود که حاوی یک جهش رایج سرطان لوزالمعده هستند، آزمایش کردند. آنها یک ترکیب را شناسایی کردند یک داروی قلبی موجود به نام پرهگزیلین مالئات که به شدت رشد ارگانوئیدها را سرکوب می کند. محققان دریافتند که جهش عامل سرطان در ارگانوئیدها باعث تولید غیرطبیعی کلسترول می شود که دارو تا حد زیادی آن را معکوس می کند.

دکتر Shuibing Chen، یکی از نویسندگان ارشد، مدیر مرکز سلامت ژنومیک، پروفسور جراحی خانواده کیلتز و یکی از اعضا، گفت: «این مطالعه همچنین ارزش استفاده از ارگانوئیدهای ژنتیکی به خوبی تعریف شده برای مدل‌سازی سرطان و کشف استراتژی‌های درمانی جدید را برجسته می‌کند. از موسسه هارتمن برای بازسازی اندام درمانی در پزشکی ویل کورنل.

نویسنده ارشد دیگر، دکتر فونگ چنگ پان، استادیار پژوهشی در بخش جراحی در پزشکی ویل کورنل در طول مطالعه بود. اولین نویسندگان این مطالعه، محقق فوق دکتری، دکتر Xiaohua Duan، مربی دکتر Tuo Zhang، و یکی از همکاران مهمان، دکتر Lingling Feng، همگی در Weill Cornell Medicine در طول مطالعه بودند.

یک سیستم غربالگری مبتنی بر ارگانوئید تومور

ارگانوئیدها به ابزاری محبوب برای مطالعه بافت ها در سلامت و بیماری تبدیل شده اند. آنها می توانند از بافت انسان یا حیوان ساخته شوند، می توانند بسیاری از معماری پیچیده یک اندام را بازسازی کنند، و می توانند برای مدل سازی دقیق مهندسی ژنتیک شوند. ارگانوئیدها همچنین می توانند انواع تومورهای خاص را با جهش های ژنی محرک سرطان خود مدل کنند. در واقع، هنگامی که این ارگانوئیدهای تومور از بافت انسانی مشتق می شوند، پتانسیل مدل سازی سرطان های انسانی را بهتر از هر مدل حیوانی دارند.

در این مطالعه، محققان یک سیستم خودکار غربالگری دارویی مبتنی بر ارگانوئید را برای شایع ترین شکل سرطان پانکراس، آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) راه اندازی کردند که یکی از غیرقابل درمان ترین و کشنده ترین سرطان هاست. این ارگانوئیدها که از بافت طبیعی لوزالمعده موش ساخته شده‌اند، به گونه‌ای مهندسی شده‌اند که حاوی مجموعه‌های مختلفی از جهش‌های شناخته شده برای ایجاد تومورهای پانکراس انسانی باشند. همه ارگانوئیدها حاوی KrasG12D، نسخه موش یک ژن جهش یافته محرک سرطان بودند که در اکثر موارد PDAC یافت می شود.

محققان کتابخانه ای از بیش از 6000 ترکیب از جمله داروهای مورد تایید FDA را روی این ارگانوئیدها آزمایش کردند و چندین مورد را شناسایی کردند که می توانند به طور قابل توجهی رشد آنها را مختل کنند. بهترین آنها پرهگزیلین مالئات بود، یک داروی قدیمی که برای درمان بیماری قلبی به نام آنژین استفاده می شد. دوز متوسطی از دارو رشد همه ارگانوئیدهای حاوی KrasG12D را مسدود کرد و برخی از آنها را در عرض چند روز کاملاً از بین برد، در حالی که هیچ تأثیر نامطلوبی بر ارگانوئیدهای سالم فاقد جهش نداشت. این دارو اثرات مشابهی بر روی ارگانوئیدهای تومور مشتق شده از PDAC موش و انسان پیوند شده به موش و در ارگانوئیدهای تومور انسانی حامل انواع دیگر جهش کراس داشت.

با مقایسه الگوهای فعالیت ژن در ارگانوئیدهای درمان شده و درمان نشده، محققان دریافتند که کراس جهش یافته مرتبط با سرطان، تولید کلسترول را در سلول های ارگانوئیدی افزایش می دهد و پرهگزیلین مالئات با مهار یک عامل کلیدی تنظیم کننده مسیر متابولیک کلسترول به نام SREBP2 با این اثر مخالفت می کند.

کلسترول به عنوان یک هدف سرطانی در حال ظهور

کشف نقش کلسترول کاملاً غافلگیرکننده نبود، زیرا کلسترول یک بلوک ساختمانی ضروری است که در ساخت سلول‌های جدید استفاده می‌شود و باعث بقای سلولی می‌شود. در حال حاضر به عنوان یک نگهدارنده مهم رشد بدخیم برای برخی دیگر از تومورها، از جمله تومورهای ریه شناخته شده است. اکنون، نتایج نشان می دهد که هدف قرار دادن آن ممکن است یک استراتژی درمانی جدید موثر در برابر PDAC باشد.

اثربخشی Perhexiline maleate در ارگانوئیدهای انسانی حاوی چندین جهش مختلف Kras نیز نشان می‌دهد که سنتز کلسترول با شارژ توربو می‌تواند یک هدف درمانی عمومی در سرطان‌های KRAS-جهش یافته باشد.

دکتر ایوانز که همچنین یکی از اعضای مرکز سرطان ساندرا و ادوارد مایر است، گفت: “ما امیدواریم که استراتژی هدف‌گیری کلسترول ما مستقل از جهش‌های خاص KRAS باشد و ایجاد مقاومت را برای تومورهای درمان شده دشوار کند.”

بعید است که Perhexiline maleate همانطور که هست برای درمان PDAC استفاده شود. اگرچه هنوز در استرالیا و برخی کشورهای دیگر به عنوان داروی آنژین تجویز می شود، اما می تواند عوارض جانبی جدی از جمله آسیب کبدی و آسیب اعصاب محیطی داشته باشد. به همین دلیل است که در دهه 1980 از چندین بازار اروپایی خارج شد و هرگز در ایالات متحده تایید نشد.

دکتر چن گفت: ما یک ترکیب بهتر برای درمان سرطان می خواهیم. او گفت، سادگی ساختار شیمیایی دارو نشان می‌دهد که احتمالاً می‌توان آن را برای بهبود قدرت، ایمنی، نیمه عمر جریان خون و سایر خواص آن اصلاح کرد.

این تیم اکنون قصد دارد از پرهگزیلین مالئات به عنوان نقطه شروعی برای توسعه یک داروی کاندید تصفیه شده PDAC و به عنوان یک ابزار آزمایشگاهی برای مطالعه سنتز کلسترول در PDAC و سایر سرطان ها استفاده کند.