کاهش بیش از 50 درصدی کلسترول بد با یک تزریق؛ درمان ژنی جدید چگونه عمل می کند؟

پژوهشگران در یک آزمایش انسانی اولیه، درمانی مبتنی بر ویرایش ژن CRISPR را آزمایش کرده اند که با تنها یک بار تزریق، توانسته سطح کلسترول LDL و تری گلیسیرید را به میزان قابل توجهی کاهش دهد. در بالاترین دوز آزمایش شده، کاهش متوسط کلسترول LDL پس از یک سال به ۵۲.۵ درصد رسید.

این درمان که CTX310 نام دارد، هنوز یک روش آزمایشی است و برای استفاده عمومی تایید نشده است. با این حال، ماندگاری اثر آن در یک سال، توجه پژوهشگران را به امکان استفاده از ویرایش ژن برای درمان طولانی مدت اختلالات چربی خون جلب کرده است. نتایج یک ساله این مطالعه در مجله معتبر New England Journal of Medicine منتشر شده است.

چرا کاهش کلسترول LDL اهمیت دارد؟

کلسترول LDL یا لیپوپروتئین کم چگالی معمولا به عنوان «کلسترول بد» شناخته می شود. زمانی که مقدار LDL در خون برای مدت طولانی بالا باشد، این ذرات می توانند در دیواره سرخرگ ها تجمع پیدا کنند و در شکل گیری پلاک های آترواسکلروتیک نقش داشته باشند.

تجمع این پلاک ها می تواند به تنگ شدن یا انسداد عروق منجر شود و خطر بیماری های قلبی عروقی، حمله قلبی و سکته مغزی را افزایش دهد. به همین دلیل، کنترل LDL یکی از بخش های مهم پیشگیری و درمان بیماری های قلبی عروقی است.

عوامل مختلفی مانند ژنتیک، سن، رژیم غذایی، وزن، فعالیت بدنی و برخی بیماری ها می توانند بر سطح چربی خون تاثیر بگذارند. برای بسیاری از افراد، اصلاح سبک زندگی در کنار داروهای کاهش دهنده چربی خون مانند استاتین ها، بخش اصلی درمان است.

CTX310 چیست و چگونه کلسترول را کاهش می دهد؟

CTX310 یک درمان آزمایشی مبتنی بر فناوری CRISPR-Cas9 است که هدف آن تغییر عملکرد یک ژن در سلول های کبدی است. این روش با درمان های معمول کاهش کلسترول تفاوت دارد، زیرا به جای مصرف مداوم یک دارو، تلاش می کند یک تغییر ژنتیکی پایدار در کبد ایجاد کند.

در این روش، ابزار ویرایش ژن با استفاده از ذرات چربی بسیار کوچک یا نانوذرات لیپیدی به سلول های کبد منتقل می شود. هدف اصلی این ویرایش، ژن ANGPTL3 است که در تنظیم متابولیسم چربی ها نقش دارد.

پس از ورود ابزار CRISPR به سلول های کبدی، هدف این است که عملکرد ANGPTL3 کاهش پیدا کند. کاهش فعالیت این ژن می تواند به کاهش سطح برخی چربی های خون، از جمله LDL و تری گلیسیرید، منجر شود.

نتایج آزمایش CTX310 چه بود؟

این مطالعه در مرحله اول آزمایش بالینی انجام شد و هدف اصلی آن بررسی ایمنی و تحمل پذیری درمان بود، نه اثبات قطعی اثر آن در درمان بیماری های قلبی عروقی. در مجموع ۱۵ فرد مبتلا به اختلالات کنترل نشده چربی خون در این آزمایش شرکت کردند و هر فرد تنها یک دوز CTX310 را به صورت داخل وریدی دریافت کرد.

شرکت کنندگان دوزهای مختلفی بین ۰.۱ تا ۰.۸ میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن دریافت کردند. برخی از آنها به کلسترول بالا، برخی به تری گلیسیرید بالا و برخی به اختلال ترکیبی چربی های خون مبتلا بودند و با وجود درمان های معمول، کنترل مناسبی نداشتند.

مهم ترین نتایج در بالاترین دوز، یعنی ۰.۸ میلی گرم به ازای هر کیلوگرم، پس از ۱۲ ماه مشاهده شد:

• سطح پروتئین ANGPTL3 به طور متوسط ۷۸.۶ درصد کاهش پیدا کرد.
• سطح کلسترول LDL به طور متوسط ۵۲.۵ درصد کاهش یافت.
• سطح تری گلیسیرید به طور متوسط ۴۷.۸ درصد پایین آمد.

این کاهش ها یک سال پس از همان یک بار تزریق همچنان مشاهده می شدند.

آیا یک تزریق می تواند جایگزین داروهای کلسترول شود؟

نتایج این مطالعه امیدوارکننده است، اما هنوز نمی توان CTX310 را جایگزین استاتین ها یا سایر داروهای کاهش دهنده چربی خون دانست. این پژوهش فقط شامل ۱۵ نفر بوده و در مرحله ۱ آزمایش بالینی انجام شده است؛ بنابراین نمی توان بر اساس آن درباره اثربخشی یا ایمنی این روش در جمعیت عمومی نتیجه گیری کرد.

یکی از جذاب ترین ویژگی های این روش، احتمال ایجاد یک اثر طولانی مدت با یک بار درمان است. در مقابل، بسیاری از درمان های فعلی به مصرف روزانه یا تزریق های دوره ای نیاز دارند. با این حال، همین ماندگاری می تواند اهمیت بررسی ایمنی را بیشتر کند، زیرا تغییر ژنتیکی ایجاد شده قرار نیست مانند یک داروی معمولی به سرعت از بدن خارج شود.

آیا درمان CTX310 ایمن است؟

تا این مرحله، نتایج از نظر ایمنی اولیه امیدوارکننده بوده اند، اما برای ارزیابی ایمنی بلندمدت هنوز اطلاعات کافی وجود ندارد. در مطالعه اولیه، عوارض جدی مرتبط با خود CTX310 گزارش نشد و در پیگیری یک ساله نیز عارضه جدی جدیدی که به درمان نسبت داده شود مشاهده نشد.

با این حال، در مطالعه اولیه دو عارضه جدی در شرکت کنندگان گزارش شد. یکی از افراد دچار فتق دیسک ستون فقرات شد و یک شرکت کننده نیز ۱۷۹ روز پس از دریافت دوز پایین تر درمان به طور ناگهانی جان باخت. پژوهشگران ارتباطی میان مرگ این فرد و CTX310 پیدا نکردند.

همچنین در یکی از شرکت کنندگان افزایش موقت آنزیم های کبدی مشاهده شد که تا روز چهاردهم به سطح پایه بازگشت. به همین دلیل، نمی توان تنها بر اساس نتایج یک ساله گفت که این روش کاملا بی خطر است.

چرا ویرایش ژن برای درمان کلسترول اهمیت دارد؟

ایده اصلی این روش از مشاهده افرادی می آید که به طور طبیعی دارای تغییرات ژنتیکی کاهش دهنده فعالیت ANGPTL3 هستند. مطالعات ژنتیکی نشان داده اند که این تغییرات با سطوح پایین تر برخی چربی های خون و کاهش خطر مادام العمر بیماری قلبی عروقی مرتبط هستند.

پژوهشگران CTX310 را با الهام از همین وضعیت طبیعی طراحی کرده اند. هدف این است که با کاهش عملکرد ANGPTL3 در کبد، بخشی از همان اثر محافظتی ایجاد شود. مطالعات قبلی نیز ارتباط میان کاهش فعالیت ANGPTL3 و کاهش چربی های خون و خطر بیماری های قلبی عروقی را نشان داده اند.

جمع بندی

یک تزریق از درمان آزمایشی CTX310 در نخستین آزمایش انسانی توانست پس از ۱۲ ماه، در بالاترین دوز بررسی شده، LDL را به طور متوسط ۵۲.۵ درصد و تری گلیسیرید را ۴۷.۸ درصد کاهش دهد. این درمان با استفاده از CRISPR-Cas9، ژن ANGPTL3 را در سلول های کبدی هدف قرار می دهد و تلاش می کند با ایجاد یک تغییر پایدار، سطح چربی های خون را برای مدت طولانی کاهش دهد.

با وجود این نتایج امیدوارکننده، تعداد شرکت کنندگان بسیار کم است و CTX310 هنوز یک درمان تحقیقاتی محسوب می شود. بنابراین برای مشخص شدن ایمنی بلندمدت، اثربخشی واقعی و تاثیر آن بر خطر حمله قلبی و سکته مغزی، باید منتظر نتایج آزمایش های بزرگ تر و طولانی تر ماند.